Patches (Adesivos Transdérmicos): A grande novidade da Farmácia Magistral

Embora antigos pesquisadores preconizassem que a pele fosse totalmente impermeável, sabe-se hoje que algumas substâncias ultrapassam a barreira constituída pela epiderme, geralmente de forma lenta e contínua.

Dentre os produtos que podem ser administrados pela pele, podemos citar: os de uso dermatológico, que modificam a função da pele; os cosméticos, que apresentam função de limpeza e beleza; e os transdérmicos, que se destinam a tratar sistemicamente o organismo.

A forma farmacêutica transdérmica pode ser compreendida como aquela em que se administra um medicamento topicamente e este, por sua vez, libera o fármaco que se difunde através das camadas da pele a uma velocidade controlada, atingindo a circulação sistêmica e se distribuindo pelos tecidos até alcançar seu sítio de ação.

A tecnologia transdérmica ganhou força comercial na década de 70, quando começaram a se desenvolver polímeros que possibilitaram a confecção de sistemas eficazes na promoção da absorção de fármacos pela via cutânea. O desenvolvimento desta nova via ocorreu devido às limitações que as outras vias convencionais apresentavam.

 

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Fatores determinantes da penetração: quais fármacos podem ser usados nos patches?

As propriedades físico-químicas dos fármacos determinam sua rota e grau de absorção, e dentre elas citam-se o pKa, o tamanho da molécula, sua estabilidade, a possibilidade de fazer ligações com componentes epidérmicos que encontre no caminho e o coeficiente de partição óleo/água. Sabe-se, por exemplo, que fármacos em sua forma não-iônica têm maior capacidade de permeação que os na forma dissociada. Desta afirmação, depreende-se que é necessário um caráter lipofílico maior que hidrofílico, embora moléculas anfipáticas sejam boas candidatas a serem permeadas prontamente.

Moléculas de alto peso têm maior dificuldade em ser administradas por esta via. O tamanho ideal é discutível, tendo sido encontrado na literatura a indicação de que as substâncias devem ter um peso molecular menor que 400 Da, 500 Da ou 600 Da.

Outra condição que afeta diretamente a absorção se refere ao potencial termodinâmico do sistema. A condição ideal seria a de que o fármaco passasse de um sistema com maior potencial para um com potencial mais baixo, que, no caso, deve ser a pele. Este potencial, no medicamento, depende principalmente da concentração ativa do fármaco, que pode ser determinada multiplicando-se a concentração real pelo coeficiente de atividade da molécula no veículo utilizado. Portanto, o potencial pode ser controlado no momento da formulação.

O pH da formulação também interfere na permeabilidade. Isso porque, dependendo de seu valor, pode-se ter a ionização de ácidos e bases fracas, o que não é desejável uma vez que substâncias neutras apresentam maior facilidade de permeação. Além do pH da formulação, o pH da pele (~6 em adultos) também interfere no grau de ionização do composto, ambos devendo ser levados em consideração.

A pele é um tecido muito rico em enzimas, que podem metabolizar os fármacos durante seu percurso, já que catalisam reações tanto de fase I quanto de fase II. Isto pode ser considerado estrategicamente para se adicionar um pró-fármaco na formulação, de modo que este só se torne farmacologicamente ativo ao fazer sua travessia pela pele. Por outro lado, podem ocorrer reações não previstas que podem inativá-lo ou mudar sua ação pretendida.

 

Adesivos transdérmicos

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Segundo a British Pharmacopoeia 2018, adesivos transdérmicos são (em tradução livre do original anexo a este texto):

“Os adesivos transdérmicos (transdermal patches) são preparações farmacêuticas flexíveis de vários tamanhos, contendo uma ou mais substâncias ativas. Eles são produzidos com o objetivo de serem aplicados na pele íntegra para liberar as substâncias ativas para a circulação sistêmica após passar pela barreira da pele.

Os adesivos transdérmicos normalmente consistem de uma película externa (outer covering) que dá suporta à preparação contendo o insumo ativo. Eles são cobertos na face destinada ao contato com a pele por uma película de revestimento (protective liner or release liner) que deve ser removida antes da aplicação do produto sob a pele. Quando removida, ela não deve fazer a retirada do(s) insumo(s) da formulação.

A película externa deve ser de um material impermeável à(s) substância(s) ativa(s) e normalmente impermeável à água, de modo a proteger a preparação. Esta película pode ser do mesmo tamanho da preparação em si, ou maior. Neste último caso, a película deve possuir pelo menos suas bordas contendo algum material adesivo para garantir a aderência do patch à pele.

A preparação contém o(s) insumo(s) ativo(s) juntamente com excipientes como estabilizantes, solubilizantes ou substâncias para aumentar ou diminuir a taxa de absorção transdérmica. Pode-se usar preparações com camada única ou camadas múltiplas, ou mesmo matrizes semissólidas. A matriz pode conter substâncias com propriedades adesivas já incorporadas.

Quando aplicado à pele seca, limpa e íntegra, o adesivo transdérmico deve aderir firmemente à pele através de uma leve pressão da mão ou dos dedos e deve ser retirado sem causar nenhum ferimento à pele ou mesmo a formulação não deve se soltar da parte adesiva em si. O adesivo não pode ser irritante ou sensibilizante à pele, mesmo após repetidas aplicações.

Os adesivos transdérmicos são normalmente embalados em sachês individuais, e armazenados em temperatura ambiente.”

Suas vantagens são

  • Evita o metabolismo de primeira passagem;
  • Promove a liberação constante e prolongada do insumo farmacêutico ativo (IFA);
  • Evita efeitos adversos ou falhas terapêuticas decorrentes da posologia intermitente;
  • Reduz a variabilidade inter e intrapacientes;
  • Simplificação do regime medicamentoso;
  • Não sofre influência dos fluidos gastrointestinais;
  • Mantém níveis sanguíneos estáveis, constantes e controlados por período de tempo prolongado;
  • Aumenta o valor terapêutico de IFAs associados com irritação gastrintestinal, baixa absorção e decomposição associada ao efeito de primeira passagem hepática;
  • Via de administração apropriada para IFAs com meia-vida muito curta, baixo índice terapêutico e baixa biodisponibilidade oral;
  • Aumenta a adesão do paciente (não invasivo e de fácil aplicação);
  • Fácil interrupção do tratamento;
  • Possibilidade de autoadministração.

 

Em relação aos transdérmicos semissólidos (géis, cremes etc), suas vantagens são:

  • liberação mais sustentada e regular com menor variação promovida por fatores relacionados à aplicação;
  • Isento de risco de contaminação de terceiros (ex. crianças, parceiros) por eventual contato físico com o paciente.;
  • aplicação do patch é mais conveniente para o paciente, pois não há necessidade de fricção na aplicação.

 

As suas desvantagens são:

  • Possibilidade de irritação local (ex. eritema, prurido e edema);
  • Limitado a IFAs de baixo PM (<800-1000 daltons);
  • Moléculas hidrofílicas apresentam baixa permeabilidade;
  • Limitados a fármacos potentes;
  • Não proporciona níveis plasmáticos altos;
  • Inadequada para IFAs que irritam ou sensibilizam a pele;
  • Econômica.

 

Um adesivo transdérmico possui três componentes fundamentais: um suporte sólido, que contém o fármaco e que será aderido à pele; um veículo adequado que não afete negativamente o potencial termodinâmico do fármaco e permita o chamado “efeito push” (um efeito que “empurra” o fármaco para a pele); e um material adesivo, responsável pela adesão do sistema à pele.

 

Adesivos transdérmicos magistrais

Na farmácia magistral, atualmente já é possível manipular adesivos transdérmicos. A infraestrutura necessária é a mesma para manipular filmes orodispersíveis, sendo necessário um laminador ou aplicador para filmes magistrais (no Brasil, a empresa BF-Fox Technologies é quem comercializa o aparato). Com este laminador, a farmácia deve seguir os passos do procedimento de preparo e aplicar o filme em placas de vidro, para posterior remoção dos mesmos e acoplamento a uma lâmina adesiva (PatchBack® ou outro equivalente).

A composição básica de um adesivo transdérmico em escala magistral se encontra no quadro abaixo.

 

Composição geral de adesivos transdérmicos magistrais.

 

Componente Exemplos
Matriz polimérica / Reservatório do IFA Polietilenoglicol

Ácidos acrílicos (Eudragit RL PM, Eudragit S-100, Eudragit RS PM, Eudragit E-100)

Etilcelulose

Polivinilpirrolidona

Hidroxipropilmetilcelulose.

Promotores de permeação Ácidos graxos (ex. ácido oleico) e ésteres

Etanol

DMSO

Azona

Pirrolidonas

Glicóis

Terpenos (ex. mentol, timol)

Surfactantes (polissorbatos)

Adesivo PatchBack®

Poliacrilatos

Poliisobutileno

Silicone

Borracha

Fita adesiva hipoalergênica Transpore®.

Camada de suporte = Backing (não permeável) Filmes polivinílicos

Polietileno

Poliéster

Laminados

Release liner (filme protetor) Papel seda

Polietileno

PVC

Laminados metalizados

Outros excipientes Plastificantes e solventes.